Чи побачимо ми українські ліки від ковіду й раку?
У Львівському університеті винаходять молекули, які борються з хворобами
Нещодавно прем’єр-міністр України Денис Шмигаль зазначив, що в уряду є одна амбітна мета: “Відродити в Україні науковий потенціал для розроблення препаратів від різних хвороб”.
Науковці багатьох країн нині синтезують молекули, вишукують біологічні клітини, перевіряють на дію різні препарати. Наскільки реальним є створення нових лікарських засобів, що для цього потрібно та чим уже сьогодні можуть похвалитися наші науковці, Укрінформ дізнавався на кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.
«COLLEGIUM PHARMACEUTICUM»
Фармацевтичний факультет Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького має більш як 150-річну історію. Корпус, де розміщується кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії, здається, навіть знадвору пронизаний стійким запахом ліків. Такий майже не відчувається в сучасних аптеках, лише в тих, де препарати роблять на замовлення, але з часом таких аптек усе меншає.
Нас зустрічає Роман Лесик – доктор фармацевтичних наук, професор кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії. У 2019 році він став Почесним доктором (DoctorHonorisCausa) Познанського медичного університету імені Кароля Марцінковського, а торік – лауреатом Державної премії в галузі науки і техніки.
«У цьому корпусі кафедра існує десь із 1930 року, він був побудований Галицьким фармацевтичним товариством, яке виділило 500 тис. злотих, щоб навчати фармації дітей окремо. Це шалені гроші на той час. Будівлю звів відомий архітектор Юзеф Авін, якого стратили нацисти в 1942 році. На корпусі писалося «Collegium Pharmaceuticum» – це традиція польських фармацевтичних факультетів» – розповідає про свою альма-матер професор.
«У нас тут 30 працівників, з них 10-12 окрім викладацької роботи займаються науковими дослідженнями», – додає Роман Лесик, коли прямуємо в одну з лабораторій де творять «малі молекули», що можуть стати основою ліків.
2 МЛРД ДОЛАРІВ І 14 РОКІВ ДОСЛІДЖЕНЬ, ЩОБ ОДНА МОЛЕКУЛА СТАЛА ПРЕПАРАТОМ
У лабораторії все заповнено скляночками, пробірками, колбами, хімічними приладами для нагрівання й охолодження… І різнокольоровими порошками в горнятках, піалах, склянках, блюдцях…
«Це наші молекули», – каже професор Лесик.
«Як це – ваші?» – запитую.
«Їм просто нема аналогів у природі. Ми їх створили!
Ми займаємося сполуками гетероциклічної природи – це такі, що містять сірку, азот, кисень. Значна більшість лікарських засобів відносяться саме до них. Тут відбувається синтез нових молекул. Органічний синтез якраз спрямований на те, щоб дістати такі сполуки, яких не існувало в природі. Звичайно, хімія нині дуже розвинулася, і деколи виявляється, що вже хтось у якомусь році це зробив», – розповідає науковець.
Професор зазначає, що для роботи він разом зі своїми учнями для початку встановлює точну хімічну формулу бажаних сполук, їхню структуру, після цього їх тестують на біологічну дію. Раніше це робилося рандомно: що утворилося, з тим і працювали. А зараз стараються працювати під визначену біомішень, під певний фермент, тобто відповідне захворювання, з яким взаємодіятиме та молекула.
«Зараз у світі триває друга хіміотерапевтична революція. Перша відбулася, коли були створені перші антибіотики і хіміотерапевтичні, антимікробні засоби, тоді розпочалася ера сульфаніламідів, винайшли стрептоцид і його похідні. Нові молекули тоді тестували на вплив біологічної дії. Зараз другий етап – це вже коли люди отримали цю базу, щоб робити потрібні речовини сплановано», – розповідає вчений.
Він додає, що під час першої революції хіміки могли багато синтезувати речовин, а біологи не могли їх повністю протестувати. А вже зараз є можливості вивчити дію будь-якої речовини на різних клітинах і біоорганізмах. Сьогодні це все автоматизовано, тож хіміки можуть синтезувати, а біологи тестувати велику кількість речовин.
«Зараз є така статистика, що з 10 тис. протестованих сполук одна може стати лікарським засобом. Це дуже важкий процес, який проходить через приблизно 150 науковців: це і хіміки, й біологи, і фармакологи, а якщо пощастить, і ти вийдеш на стадію клінічних досліджень, то ще й лікарі, які беруть участь в експерименті. Від 1 до 2 млрд доларів – бюджет такого відкриття. У великої світової компанії на це йде 10-12 років. Насправді, створити нові ліки – то складна штука», – каже фармацевт.
У житті нам здається, що все набагато простіше. То чому ж так довго і дорого?
По-перше, науковці обирають хворобу і групу сполук, які будуть вивчати. Зараз є потужні бібліотеки різних молекул, використовують комп’ютерні розрахунки, з яких видно, що краще взяти. Після цього велика компанія назбирує ці молекули, або синтезує сама, або купує чи обмінює. Цей процес займає приблизно пів року.
Другий етап – тестування на різні ферменти. З тієї великої кількості молекул, які відібрали, а їх може бути і 10 тис. штук, виділять так звані сполуки-хіти, що можуть використовуватися надалі й мають певну активність. Потім аналізують ланцюжок “структура-дія-взаємозв’язок”, тобто як той чи інший атом впливає на дану активність, так само досліджують взаємодію з ферментами і дивляться, де можна модифікувати, щоб отримати ще кращий результат.
Тоді лишається 20-30 молекул, їх знову тестують уже на інших видах активності, лише кілька проходять цю стадію і переходять до випробування на тваринах.
Це теж дуже довгий етап, бо розчинна речовина вводиться в живий організм і має досягнути своєї мішені: наприклад, якщо це пухлина печінки, то обов’язково повинна потрапити туди і діяти в пухлині. Після всього цього така молекула може лишитися навіть одна-єдина, і вже вона має шанс стати лікарським засобом.
«Знайти молекулу, яка дуже сильна, пригнічує пухлину чи вірус, відносно нескладно. Але це ще не означає, що з неї буде лікарський засіб. Тому що ми маємо дістати таку молекулу, яка використовуватиметься у всьому світі», – зауважує професор.
Тому наступний етап, найбільш дороговартісний, – це клінічні дослідження, їх варто провести на здорових волонтерах, на пацієнтах у різних країнах. Потім ці всі дослідження зібрати, структурувати, проаналізувати ефективність.
«Потім, якщо все добре, слід наробити достатньо цих молекул, бо ж їх нема ніде. І тільки тоді можна починати промислове виробництво ліків. Великі компанії на це витрачають 10-12 років. Але вони мають ресурси і можуть це робити. Я зараз не говорю про Україну, бо при всіх стараннях за всі роки незалежності ми не дали жодного нового препарату на фармацевтичний ринок, а Радянський Союз дав лише один», – підсумував Роман Лесик.
COVID, РАК, ІНФЕКЦІЙНІ ХВОРОБИ І НАВІТЬ ТРИПАНОСОМОЗ ІЗ ДАЛЕКОЇ АФРИКИ
На кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського медуніверситету синтезували і систематизували вже близько 10 тисяч молекул. У нових сполуках науковці в основному шукають противірусні, антимікробні, протипухлинні та протизапальні активності.
Одним із відкриттів учених є синтез сполук для розробки нових ліків для лікування трипаносомозів.
«Це дуже цікавий проєкт, яким ми займаємося не перший рік із колегами з Академії наук Франції, з професором Філіпом Грельє. Трипаносома – це збудник, який викликає сонну хворобу, саме ту, що описана в Жуля Верна в «П’ятнадцятирічному капітані», коли діти капітана Гранта заражаються тяжкою недугою, яку передає муха цеце. Ця хвороба характерна в основному для бідних країн Африки. Чому ми це досліджуємо? По-перше – це єдине захворювання, яке не має з 1990-го року жодного нового препарату, бо фармацевтичним компаніям не цікаві бідні країни – вони на тому не заробляють. Тому ми маємо тут можливість винайти щось своє, конкуренції просто немає», – каже Роман Лесик.
Разом із ним над цією розробкою працюють доктор Анна Крищишин і доцент Андрій Лозинський. Наприкінці минулого року вони удостоєні премії президента України для молодих учених, а аспірантові Ігорю Юшину призначено іменну стипендію Верховної Ради України.
У процесі досліджень львівським науковцям вдалося визначити низку високоактивних сполук із протипухлинною та протитрипаносомною активністю, встановити деякі аспекти механізмів реалізації протипухлинного ефекту та підтвердити перспективу подальших досліджень.
«Ми мали продовжувати дослідження у Франції, але через пандемію зараз це неможливо. Тому плануємо продовжити в Чехії, бо навіть знайшли ще один збудник, на який можуть вплинути наші сполуки – це паразит лейшманія, що спричиняє страшні хвороби, які передаються через комах. А також молекули, які ми синтезували для орфанної хвороби в Африці, мають протиракову дію», – розповідає аспірант кафедри Ігор Юшин.
Одним із найуспішніших проєктів науковців кафедри останніх років Роман Лесик вважає співпрацю з Центром молекулярної медицини Академії наук Австрії. Як наслідок – з’явилася нова наукова розробка для ліків проти лейкемії та успішна публікація в топовому американському журналі «Blood».
«Професор Роберт Краловіч із Парижа знайшов мутацію калретикуліну – це утворення онкогена, який можна використовувати з діагностичною метою. Якщо ця мутація є, то людина, власне, має лейкемію. І в нього виникла ідея, що коли заблокувати взаємодію цього гена з його рецепторами, можна досягти результату. Наша команда провела комп’ютерні розрахунки і знайшла, де можна заблокувати калретикулін» – розповідає фармацевт.
На основі цього львівські науковці перебрали свою базу молекул, дали пошук у світові бази. Проаналізували понад 100 тис. і відібрали топ-50 молекул. Їх протестували на мишах і виявили: одна природна сполука – гематоксилін, що використовується як барвник у гістології, блокує цю взаємодію, яка спричиняє мутацію.
«Але гематоксилін не може бути лікарським засобом, бо це дуже нестійка сполука, барвник. Ми провели певні модифікації, трошки його стабілізували хімічно. Дія збереглася, але шукати треба іншу молекулу, тому ми на його основі намагаємося створити нові стійкі сполуки, які зможуть діяти. Сподіваюсь, за цими науковими розробками будуть клінічні дослідження», – каже професор Лесик.
Проблема роботи хіміків-фармацевтів в Україні – у тому, що сама синтезована молекула ще нічого не варта, головне – провести тестування на активну дію і довести її ефективність. У нас в державі ці можливості дуже обмежені, а за кордоном така послуга коштує від 5 євро за одну сполуку.
«Ми робили зусилля, щоб знайти молекулу в боротьбі з коронавірусом. Але це дуже складно, адже не штука синтезувати молекулу – питання в тому, де її дослідити. В Україні я не чув, щоби хтось досліджував противірусну дію для таких молекул, бо наші науково-дослідні інституції однозначно не були готові до такого. Я знайшов лабораторію в Австрії і вже передав туди зразки, щоб провести дослідження. У них ціна тестування молекули на коронавірус – 800 євро. Але деколи можуть бути сотні спроб – і жодного результату, а можна знайти кілька цікавих і далі з ними працювати. В основному, це залежить від того, що відібрав експериментатор і наскільки він везучий», – розповідає Лесик.
А також додає, що в межах співпраці з Познанським медуніверситетом у Польщі вони вже протестували деякі молекули на ферменти, що залучені в циклі розвитку коронавірусу.
«Тобто якщо їх блокувати, то буде противірусна дія. Там були деякі непогані результати, але поки що про це рано говорити, світ над цим працює інтенсивно, а ми робимо тільки перші, несміливі кроки, хоча в нас є досить хороший бекграунд», – каже він.
І ділиться секретом: виявляється, ще до пандемії, у 2010 році, їхня команда працювала з групою SARSr із роду коронавірусів. Тоді науковець Дмитро Хилюк винайшов, навіть несподівано для себе, цікаву молекулу, яка досить активно діяла на цей вірус. Вона пройшла багато тестувань, зокрема й на тваринах у США, її ефективність було доведено. Ці зразки науковці також передали на дослідження щодо дії на нові штами COVID-19 в Австрію.
Сергій Голота, доцент кафедри якраз займається розробкою молекул, які мають похідні адамантану. Тобто є група лікарських засобів, які колись використовували як противірусні, а потім вони стали антиконвульсантами, що також мають противірусну дію. А тепер виявилося, що вони є добрі проти коронавірусу, і є вже випадки підтвердження цієї дії.
«Насправді, зараз уже дуже багато працюють, стараються використати всі можливості медичної хімії, щоб якнайшвидше створити лікарський засіб. І я думаю, скоро створять», – обнадіює Роман Лесик.
Науковець розповідає, що його колега Анатолій Демченко з Ніжинського державного університету ім. Миколи Гоголя скористався програмою від США і протестував теж там свої молекули, і вони мали досить високу активність.
«Зараз світ дуже об’єднався проти цього. І я, взагалі, думаю, що в найближчий момент може статися третя хіміотерапевтична революція. У створенні ліків з’явиться абсолютно нова технологія, що започаткує нові напрямки. Бо всі зіткнулися з проблемою, яка потребує нагального вирішення. Відповідно, багато хіміків, біологів, фармацевтів у цю тему увійшли, це зараз хіт», – каже професор.
РОЗВИТОК МЕДИЧНОЇ НАУКИ В УКРАЇНІ – МІФ ЧИ РЕАЛЬНІСТЬ?
Щоб винайти новий препарат, українські вчені працюють малими дослідно-науковими групами. А у світі створення ліків – шалена конкуренція, у найрейтинговіших журналах уже є маса наукових статей та відкриттів, за кожною статтею – робота таких груп, і кожен хоче внести щось нове.
«Я це називаю “метро в час пік”, – кожен хоче довести, що він ліпший. Це, з одного боку, стимулює тебе до кращого, але з іншого – мусиш оцінити все, що робиться в тому напрямку, в якому працюєш . Зараз така тенденція у світі, що наукові відкриття – це дуже великі кошти, наші українські виробники не можуть собі дозволити створення жодного інноваційного засобу. У Польщі, наприклад, я знаю лише одну компанію “Adamed”, яка на цьому ринку ще щось робить», – каже Роман Лесик.
Одним із варіантів виготовлення нового засобу може бути перепрофілювання уже готових ліків. Цей підхід полягає у дослідженні препарату, що вже впроваджений і діє проти іншої хвороби чи збудника. Таке часто роблять із ветеринарними лікарськими засобами.
«Класичний приклад, який усі люблять, – «Віагра», яка початково створювалася як серцево-судинний засіб, а виявилося, що вона стимулює потенцію. Це класичне перепрофілювання. Або аспірин, який був протизапальним засобом, а зараз широко використовується як антикоагулянт», – розповідає професор.
І додає, що нині навіть цілі бібліотеки створюють не з молекул, а з популярних лікарських засобів і просто тестують їх на коронавірус. Це швидше, дешевше, треба лише знайти їхню дію на збудник.
Професор каже, що недавно сам перехворів на коронавірус, і його товариш, учений-біолог із Франції Єгор Васецький порадив при перших симптомах випити велику дозу «Фамотидину», сказав що в них так роблять усі лікарі й пацієнтам дають його на початку хвороби.
«Фамотидин – це блокатор Н2 рецептора, який використовується при виразках, і кажуть, що на ранніх стадіях коронавірусу дає дуже хороший ефект. Так, виявляється, лікували Трампа. При перших симптомах слід випити досить високу дозу – 6 таблеток. І потім через деякий час іще повторити і випити половину, тобто 3. Він мені це запропонував, і я потім знайшов статтю щодо клінічних досліджень. І ми дійсно в сім’ї всі прийняли ці ліки, і в нас COVID пройшов досить легко. Можна так само сказати, що це перепрофілювання», – зазначає вчений.
Львівські науковці працюють вручну і називають це своєю перевагою, оскільки, коли великі компанії використовують дуже багато автоматизованих систем, часто речовини, які б могли бути цікавими, лишаються поза увагою. А маленькі групи добре знають свої сполуки та всі їх нюанси.
Створення ліків – це, перш за все, бізнес. Як наголошують учені, у великих фармацевтичних компаній є навіть спеціальні працівники, які полюють за винаходами маленьких груп, допомагають зробити патент, обіцяють підтримку, але насправді не завжди всі наміри хороші.
«Буває таке, що велика компанія розкрутила свій препарат, вклала в нього гроші, він вийшов на ринок і приносить їй дохід, а тут з’являється молекула, яка апріорі краща. Абсолютно нормальний момент – купити патент і ліцензію – і засунути все під сукно, поки вже готовий засіб не заробить грошей або й назавжди», – застерігає Роман Лесик.
ПРО “ПСИХОЛОГІЮ ПОСТРАДЯНСЬКИХ ХИМЕР” У ГЛОБАЛІЗОВАНОМУ СВІТІ
«Слід зрозуміти, що все-таки ми молода держава і маємо проблеми розвитку, але зараз реально держава повернулася обличчям до науки. Є фонд фундаментальних досліджень. Хоч як би там було, моя маленька група може отримати фінансування, за яке відповідаю тільки я і мої науковці, щоб правильно використати гроші, щоб зростати далі. МОН виділяє кошти і на міжнародну співпрацю: люди можуть їздити, вчитися, створювати спільні проєкти. Це дуже важливо».
Роман Лесик наголошує, що світ глобалізований, і вчений у ньому повинен бути видимим, його мають запрошувати до своїх компаній для створення ліків. А ілюзії про те, що ми в Україні зробимо собі власну медичну державу, треба відкинути назавжди.
«Я ось такі закиди, що ми тут собі зберемося і самі все зробимо, називаю «психологією пострадянських химер». Це так роблять у сусідній Білорусі. Але так не можна, ми повинні спілкуватися», – підкреслює учений, але при цьому наголошує: Україна – наукова держава. Окрім Львова, в нас є потужні науково-дослідні групи в Харкові, Києві, Одесі, Запоріжжі.
Зараз кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медуніверситету імені Данила Галицького співпрацює з Академією наук Австрії, деякими академічними установами у Франції, Познанським університетом у Польщі. Львівські науковці мали індійський, китайський та румунський гранти, брали участь у всіх програмах Інституту здоров’я США. Досить непогано розвиваються спільні наукові дослідження з Інститутом біології клітини НАН України.
«Ми є наукова держава і ми рухаємося, хоч це й тяжко, але йдемо в правильному напрямку. Я так не люблю, коли починають плакатися: от наші, мовляв, поїдуть за кордон, не повернуться, шукають кращої долі. Це нормальний процес, і так було у всі часи й у різних країнах. Це нормально. Питання в тому, щоб тут ми могли виховувати достойних людей, які представлятимуть нашу державу на світовому рівні», – каже Лесик.
Щодо фінансування медичної хімії в університеті, то керівник кафедри називає минулий рік одним із найбільш вдалих. Оскільки окрім грантів з іншими країнами, премій від держави, науковці отримали фінансування від Національного фонду досліджень (на цей рік заплановано 5 млн грн, а торік отримали 2 млн грн).
«За це ми купили просто фантастичну реактивну базу, в нас одразу з’явилася маса ідей, постійно думаємо, як то все використати», – з азартом в очах розповідає вчений.
Крім того, науковці отримали фінансування МОЗ за бюджетною тематикою, зайнявши перше місце в рейтингу з-поміж лікарів, медиків, фармацевтів, стоматологів по всій Україні. За цією програмою вони отримають 3 млн грн на три роки.
«Це реально нам дозволяє трохи вільніше дихнути. Зараз плануємо купити кілька нових приладів, щоб не робити досліджень на стороні, бо поки що часто їздимо в Академію наук у Київ, на кафедру органічної хімії, а тепер зможемо все зробити тут. У мене є мрія: зациклити всі процеси, хоча б створення молекул в одному місці. Зараз завдяки Фонду я це можу зробити, бо є в команді, яка отримала фінансування, окрім хіміків, це мої учні й я, група з двох біологів, які вже тут робитимуть тестування на протипухлинну дію, і ще один мікробіолог. І я вірю, що моя мрія втілиться, і ми зможемо в одному місці синтезувати сполуку, дослідити її хімічні властивості й тут же дослідити біологію», – розповідає про плани керівник кафедри.
У той час, коли українські урядовці планують найближчими роками виготовляти новітні лікарські засоби і вакцини, наші науковці мріють про лабораторії, в яких можна забезпечити повний цикл досліджень. Такі науково-дослідні центри – це дорого, але дуже перспективно.
Людмила Гринюк, Львів
Фото автора та надані Романом Лесиком