Як завдяки норвезькому грибу почалася ера сучасної трансплантології

На сьогодні трансплантація того чи іншого органу – важка, але буденна операція. Наприклад, торік лише в Україні, за даними МОЗ, провели понад 300 трансплантацій. У нас вже є 43 лікарні, які мають необхідне обладнання й лікарів і можуть проводити трансплантації. Щогодини в світі здійснюється приблизно 15 операцій з трансплантації органів. Замінюють практично все – серце, нирки, печінку, рогівку ока, кістковий мозок, нерви, вени, шкіру тощо. Але ще 50 років тому це було неможливо – трансплантація лише спиналася на ноги. Рух уперед відбувався завдяки наполегливому експериментаторству вчених, а також, подекуди, – і випадку. Наприклад, саме так був відкритий циклоспорин – прототип нового покоління імунодепресантів, завдяки якому трансплантологія стала індустрією.

Від мольберта до мікроскопа

До того, як стати імунологом і влаштуватися у швейцарську фармацевтичну компанію Sandoz, бельгієць Жан-Франсуа Борель мріяв стати художником і навіть навчався в Школі красних мистецтв у Парижі. Але батьки в ультимативній формі вимагали від сина змінити професію на більш серйозну. І він вирішив стати… агрономом. «Принаймні, - міркував Жан-Франсуа, - перебуватиму весь час на повітрі, та й етюдник зможу з собою брати». Але з рослинами якось не склалося, та й на природі не малювалося, і він перевівся на факультет тваринництва. Там було цікавіше. Особливо захопила його вакцинація. Згодом він отримав диплом і почав працювати імунологом на Sandoz – фармацевтичну фірму, засновану в 1886 у Базелі. Ту саму, де було відкрито найвідоміший галюциногенний наркотик ХХ століття ЛСД. У 1996 році Sandoz об’єдналася з іншою компанією – Ciba-Geigy – в компанію Novartis. На сьогодні цей фармацевтичний гігант – другий у світі за обсягами продажів фармацевтичної продукції. Саме Жан-Франсуа Борель згодом і зіткнувся з надзвичайно цікавою речовиною, яку виокремили з одного загадкового норвезького гриба.

Антибіотикові «перегони»

Починаючи з 40-х років, коли виробництво першого антибіотика – пеніциліну – було поставлено на потік, а потім з’явилися й інші (стрептоміцин, еритроміцин тощо), практично всі фармацевтичні компанії світу були одержимі пошуками нових антибіотиків. Компанія Sandoz не була винятком й брала найактивнішу участь у цих «антибіотикових перегонах». У 1958 році вона розпочала програму скринінгу. Ледве з’явилися неймовірно зручні пластикові пакети (ті самі, які на сьогодні стали справжнісінькою проблемою), керівництво компанії зобов’язало всіх своїх працівників під час відряджень або відпусток брати з собою маленькі целофанові пакетики й набирати в них зразки ґрунту, вказуючи місце збору матеріалу й час. На кінець 60-х зразків зібралося чимало, й їхнім аналізом займалася ЕОМ (електронно-обчислювальна машина) – величезна махіна, що займала цілу кімнату. Вміст пакетиків подрібнювали й проганяли через хроматографічну колонку. Комп’ютер порівнював смуги на колонці зі зразками в базі даних і вказував, чи є в даному зразку ґрунту речовини, ще не вивчені фахівцями фірми.

Диво-гриб у жменьці ґрунту, або шукали одне, а знайшли інше

Доктор Ханс Петер Фрай, співробітник того самого відділу, де вивчали «чарівні гриби» і в якому винайшли ЛСД, восени 1969-го поїхав з дружиною відпочивати в Норвегію. Подружжя на орендованій автівці об’їздило всю країну. Якось вони опинилися на заході, на плоскогір’ї Гарданґервідда – не тільки найбільшому високогірному плато Європи, але й найбільш південній тундрі Арктики, де росте ягель і пасуться північні олені. Доктор Фрай і звідти взяв зразки ґрунту. Таким чином у пакетик ученого потрапив гриб Tolypocladium inflatum.

Цей організм, схожий на білу плісняву, комп’ютер визначив як надзвичайний. Виявилося, що гриб виробляє циклоспорин – пептид, що містить амінокислоту, яку жоден інший гриб не виробляє. Така в нього зброя за виживання: під дією циклоспорину інші гриби, які ростуть поряд з Tolypocladium inflatum, перестають розмножуватися.

Але циклоспорин не антибіотик – він не пригнічує ріст бактерій. Тому його спочатку «забракували». На нього чекало б абсолютне забуття, коли б не керівник фармакологічної служби Sandoz Хартманн Штеєлін. Саме він відповідав за ретельну перевірку речовин, на які вказував комп’ютер. Раніше Штеєлін уже відкрив етопозид, яким лікували саркому Капоші, тому мав величезний авторитет у компанії. Саме під його відповідальність Sandoz виділила чималі кошти для випробування дії нових препаратів на імунну систему. Головний фармаколог щиро вірив, що йому таки вдасться зрушити з мертвої точки трансплантологію, яка переживала період непевності.

Чому помирали пацієнти до відкриття циклоспорину

На той час хірургічна техніка досягла вражаючих результатів. У 1963 році Томас Старзл уперше пересадив людині печінку, а Крістіан Барнард у 1967 – серце. Це були сенсаційні новини, а хірурги-трансплантологи були так само популярні, як космонавти або співаки. Наприклад, Крістіан Барнард отримав від захопливих шанувальників більше листів, ніж будь-хто зі знаменитостей (принаймні так стверджує Книга рекордів Гіннесса). Проте пацієнти дуже швидко помирали. З пересадженими органами вони жили декілька місяців, максимум – рік. Перший пацієнт доктора Барнарда прожив лише 18 днів, тоді як один із останніх – 23 роки і помер зовсім не від відторгнення органу, а від діабету. Жодне мистецтво хірурга не могло перемогти імунну відповідь людського організму. Т-лімфоцити реципієнта сприймають пересаджений орган як «чужинця» і одразу ж його атакують. Але якщо їх убивати – почнеться отруєння.

Штеєлін почав вводити мишам овечу кров, водночас роблячи ін’єкції нових речовин, які проходили випробування. Зазвичай імунітет викликав аглютинацію – склеювання еритроцитів. Перевіряти результат доручили Борелю. Саме він і виявив 31 січня 1972 року, що циклоспорин зменшує аглютинацію у 1024 рази. Найдивовижніше було те, що лімфоцити залишалися неушкодженими. Препарат їх не вбивав, а просто позбавляв властивості виробляти антитіла.

Служба маркетингу каже «ні», але миші рятують справу

Обидва дослідники – і Штеєлін, і Борель – перевірили дію препарату на собі. Наприклад, вони розмішували його в горілці (циклоспорин не розчиняється у воді). Це зараз пацієнти після пересадки органів приймають розчин імунодепресантів в оливковій олії, а тоді наука ще багато чого не знала.

Здавалося б, ура! Нові ліки винайдені, на тому й крапка. Але ні. Маркетологи підрахували, що для того, аби довести імунодепресант до комерційно вигідної форми, потрібно щонайменше 250 мільйонів доларів. Головний ринок ліків – американський. Щоб на нього потрапити, потрібна купа клінічних дослідів і паперів, зокрема, дозвіл FDA (Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів). Трансплантологія обходиться дорого, а це – ще плюс 250 мільйонів. А якщо справа вигорить, прогноз продажів до 1989 року – усього 25 мільйонів на рік. Маркетологи помилилися. Ніхто й уявити не міг, що трансплантація органів незабаром перетвориться на індустрію. Тому програму вирішили закрити. Але Борель передав рештки препарату фармакологу Хансу Гублеру, і той зі свого боку встановив, що препарат гальмує розвиток аутоімунного артриту в мишей. Результати були чудові, тому маркетологи Sandoz все ж помилували циклоспорин.

Остаточна перемога… і знову до мольберта

Стаття про новий препарат з’явилася лише в 1976 році, тоді ж Борель прочитав про нього лекцію в Лондонському товаристві імунологів. На виступ звернув увагу відомий кембриджський хірург-трансплантолог Рой Калн. Він повірив у новий препарат і погодився працювати з ним. Не злякали його й перші невдачі – пацієнти з пересадженими нирками, яким вводили новий імунодепресант по 25 мг/кг на день – так само, як і піддослідним собакам і мавпам – помирали. Їхні нирки відмовлялися працювати. Це знову була ознака відторгнення. Калн вирішив проекспериментувати і зменшив «собачу» дозу. Рішення виявилося вірним. До експерименту підключився й інший гуру трансплантології, вже згадуваний Томас Старзл. Він пересадив печінку одразу ж 14 пацієнтам, з яких 12 прожили понад рік. Це була перемога. До того ж президентом США обрали Рональда Рейгана, чия дружина Ненсі була прийомною донькою хірурга. Родини Старзлів і Рейганів товаришували, тож великих труднощів для проходження через FDA не виникло.

У 1992 році Старзл вийшов на пенсію й очолив дослідницьку групу, яка відкрила, що через декілька років після трансплантації – строк, який став можливим завдяки циклоспорину, – імунні клітини господаря починають сприймати пересаджений орган як свій.

Борель пішов на пенсію в 1997 році. Імунологію він залишив. Натомість повернувся до мрії юнацьких років – живопису. Пише олією і працює в техніці колажу. А циклоспорин став першими ліками, що принесли виробникам прибуток понад мільярд доларів на рік. Норвезькі екологи навіть подумували судитися з фармакологічним гігантом Novartis, адже компанія отримала свої блокбастерні ліки і величезні прибутки за них зі жменьки норвезької землі. 2% річних норвежців цілком би влаштували.

Марко Назаренко, Київ

При підготовці матеріалу використано книгу Михайла Шифріна «100 оповідань з історії медицини. Найбільші відкриття, подвиги і злочини в ім’я вашого здоров’я та довголіття».